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Biomarker sind messbare Indikatoren im Körper, die Rückschlüsse auf Krankheiten oder deren Verlauf zulassen. Bei Multipler Sklerose können bestimmte Marker helfen, den Krankheitsstatus besser einzuschätzen und individuelle Therapien zu optimieren. Ein relativ neuer Biomarker kann jetzt sogar Schädigungen in Echtzeit messen. 

Was sind Biomarker?

Mit Biomarkern sind in der modernen Medizin insbesondere molekulare Merkmale gemeint, zum Beispiel die Menge eines bestimmten Proteins im Blutserum oder eine Genmutation, die mit erhöhtem Risiko für eine Erkrankung assoziiert ist. Eine weitere Art von Biomarker besteht in Merkmalen, die mit bildgebenden Verfahren messbar sind, wie etwa durch die MRT. Im klinischen Alltag werden Biomarker häufig verwendet, beispielsweise bei der Diagnostik einer Nierenfunktionsstörung, Bestimmung von Krebserkrankungen oder auch bei der Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS). Die Integration von molekularen Biomarkern als dritte Säule der Verlaufsbewertung – neben klinischen Zeichen und Bildgebung – bietet die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf empfindlich zu überwachen und die Therapie frühzeitig individuell anzupassen, was zu günstigeren Verläufen und langfristig besserer Lebensqualität beitragen kann.

Grafische Darstellung eines menschlichen Körpers mit Symbolen, die verschiedene Methoden zur Analyse von Biomarkern zeigen. (Enthalten sind Symbole für Blutuntersuchung, Mikroskopie von Zellen, Antikörper, DNA-Analyse, Microarrays zur Kontrolle von Genexpression und Verlaufskontrolle einer Behandlung.)

Mehr Informationen über Biomarker und NfL gibt es auch hier im Video:

MRT – strukturelle Veränderungen im Gehirn sichtbar machen

Bei neurologischen Erkrankungen, wie der MS können Schäden im Zentralnervensystem (ZNS) anhand von Biomarkern nachgewiesen werden. Die wichtigste Methode zur Diagnose und Verlaufskontrolle für MS ist die Magnetresonanztomographie (kurz MRT genannt). Die MRT macht Entzündungsherde im Gehirn sichtbar. So können das Ausmaß und die Aktivität der Erkrankung bewertet werden. Bei Verdacht auf eine MS gehört die MRT-Untersuchung zum diagnostischen Standard.

OKB – typisch, aber nicht spezifisch für die MS

Ein weiterer Biomarker bei der Diagnose der MS ist der Nachweis von oliklonalen Banden (OKB). Diese weisen auf eine erhöhte Bildung von Antikörpern in Folge eines entzündlichen Prozesses im ZNS hin. In dem Fall sind OKB in der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) in höherem Umfang als im Serum nachweisbar. OKB sind typisch, aber nicht spezifisch für die MS und reichen daher als alleinige Untersuchung für die Diagnose nicht aus. Sie geben aber einen wichtigen Anhalt für das Ausmaß der Entzündung im Gehirn

Neurofilament-Leichtketten – der neue Echtzeit-Biomarker

Ein relativ neuer Biomarker bei MS und anderen neurodegenerativen Erkrankungen – das sind Erkrankungen, bei denen es zum Abbau von Nervenzellen kommt – ist der Nachweis von Neurofilament-Leichtketten (NfL; neurofilament light) im Liquor oder Blut. NfL sind Proteine und Komponenten von Neurofilamenten, die wiederrum Bestandteile des Zellskeletts von Nervenzellen sind. Das Zellskelett ist ein Gespinst aus verschiedenen Proteinfilamenten, das für die Festigkeit und auch die Form von Zellen wichtig ist.

Unter normalen Bedingungen werden auch bei gesunden Menschen ständig geringe Mengen an NfL in den Liquor und ins Blut freigesetzt. Wenn Nervenzellen im ZNS im größeren Umfang zerstört werden, wie dies beispielsweise bei MS-Schüben passiert, werden Neurofilamente, und damit NfL, verstärkt in den Liquor freigesetzt und auch der NfL-Spiegel im Blut steigt stark an. NfL sind somit ein Echtzeit-Biomarker für das Ausmaß der neuronalen Schädigung. Sie sind allerdings nicht spezifisch für die MS, sondern können auch bei anderen Nervenschädigungen in höherer Konzentration nachgewiesen werden.

Darstellung eines Nervenzell-Schadens mit Austritt von Neurofilamenten (sNFL). Die Grafik zeigt eine beschädigte Nervenzelle mit Myelinverlust, die rote Neurofilament-Fragmente freisetzt. Diese Fragmente gelangen in die Blutbahn, dargestellt durch blaue und rote Tropfen.

Abb.: Neurofilamente sind Bestandteile des Zellskeletts von Nervenzellen. Sie können im Liquor oder Blut nachgewiesen werden.

Mithilfe neuerer Messmethoden können NfL auch in kleinen Probenmengen nachgewiesen werden. Dies ermöglicht eine einfache Bestimmung der akuten Schädigung der Nervenzellen im ZNS. Dabei ist die Messung im Blut in der Praxis leichter umsetzbar als die Messung im Liquor. Wenn man speziell über NfL im Blut spricht, nennt man das auch Serum-NfL (sNfL). So wurde ein Zusammenhang zwischen sNfL-Spiegeln und der Anzahl an Entzündungsherden im ZNS bei Multipler Sklerose festgestellt. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die effektive Kontrolle der Krankheitsaktivität durch hochwirksame MS-Therapien zu einer Senkung der NfL-Werte führte.

Aufgrund dieser Korrelation könnten NfL als einfach im Blut zu bestimmender Biomarker bei der MS dazu dienen, die Krankheitsaktivität von Menschen mit MS zu erkennen und das Ansprechen der Therapie zu überprüfen. Im Vergleich zur aufwändigen MRT-Untersuchung können NfL-Spiegel mit einem schnellen Bluttest regelmäßig bestimmt werden. Dies könnte es ermöglichen, die entzündliche Aktivität sowohl bei der Diagnose als auch im Verlauf einer Therapie abzuschätzen.

Das Bild zeigt eine Vorschau auf das Material zum download

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Auf einen Blick: Was sind Neurofilament-Leichtketten (NfL)?

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  • NfL sind Bestandteile von Neurofilamenten, die ihrerseits Teil des Zellskeletts sind. Neurofilamente, und damit NfL, kommen nur in Nervenzellen vor.
  • Bei der Schädigung von Nervenzellen im ZNS werden NfL in erhöhter Menge in den Liquor und ins Blut freigesetzt.
  • NfL werden in näherer Zukunft mithilfe neuer, sensitiver Tests schnell und einfach bestimmbar werden.
  • NfL eignen sich als Echtzeit-Marker für die Entzündungsaktivität im ZNS unter einer Therapie, das heißt, sie ermöglichen eine Aussage über das Ansprechen einer Behandlung. Sie dienen jedoch nicht der Diagnose von MS.

Derzeit gibt es eine Vielzahl von weiteren molekularen Markern, die auf ihre Eignung für die Diagnose oder Verlaufskontrolle der MS geprüft werden. In Zukunft wäre es auch denkbar, eine Kombination bestimmter molekularer Marker zu verwenden.

1. Magnetresonanztomographie (MRT)

1. Magnetresonanztomographie (MRT): Die MRT ist erste Wahl bei der Diagnose von MS. Sie liefert Bilder, auf denen die für MS typischen Schädigungen des Nervengewebes zu sehen sind.

2. Oligoklonale Banden (OKB)

2. Oligoklonale Banden (OKB): Dieser klassische Biomarker ist neben MRT wichtig für die Diagnose von MS. OKB im Liquor deuten auf eine intrathekale Antikörperproduktion hin und werden bei fast allen MS-Betroffenen nachgewiesen.

3. Neurofilament-Leichtketten (NfL)

3. Neurofilament-Leichtketten (NfL): NfL könnten als Marker für neuronale Schäden und daher für die Krankheitsaktivität bei Patienten mit MS eine zentrale Rolle einnehmen. NfL werden in den Liquor bzw. ins Blut freigesetzt, wenn Nervenzellen des ZNS zerstört werden. Da sie zudem im Blut relativ einfach messbar sind, werden sie als effektive Methode zur Überwachung der Krankheitsaktivität intensiv erforscht und zudem auch in der Praxis eingesetzt.

4. Gliales fibrilläres saures Protein (GFAP)

4. Gliales fibrilläres saures Protein (GFAP): GAFP ist ebenfalls ein Filamentprotein, das in einer bestimmten Zellart, den sogenannten Astrozyten (Sternzellen), im zentralen Nervengewebe vorkommt. Es ist ebenfalls hilfreich bei der Überwachung des Fortschreitens von MS und wird zunehmend als wichtiger Biomarker für die Prognose bei progressiven Formen der Krankheit erforscht.

5. Extrazelluläre Vesikel (EVs)

5. Extrazelluläre Vesikel (EVs): Diese kleinen Partikel im Blut und Liquor enthalten Proteine, die mit der Krankheitsaktivität in Verbindung stehen. Studien zeigen, dass bestimmte Proteine in EVs, wie EAAT2 (ein Glutamattransporter), mit MS-Schüben und Krankheitsaktivität assoziiert sind.

6. Serum-basierte Biomarker wie sCD40L und Zytokine

6. Serum-basierte Biomarker wie sCD40L und Zytokine: Diese Biomarker werden intensiv erforscht, um ihre Rolle bei der Vorhersage von MS-Schüben und -Progression zu untersuchen. sCD40L ist beispielsweise ein Marker für Entzündungen und könnte in Zukunft in der klinischen Praxis an Bedeutung gewinnen.

Zusätzlich werden weitere Liquortests, wie zum Beispiel der Aquaporin-4-Antikörper-Test, eingesetzt, um andere Erkrankungen wie Neuromyelitis optica (NMO) auszuschließen. Im Liquor können unter Umständen auch Antikörper gegen bestimmte Wirkstoffe nachgewiesen werden, was dann eine Erklärung für das Nicht-Ansprechen einer Therapie liefert. 

MS und das Devic-Syndrom – „same same but different“? 

Neuromyelitis optica (NMO), auch Devic-Syndrom genannt, wurde früher als Sonderform der MS betrachtet, bis 2004 spezifische Antikörper gegen Aquaporin-4 entdeckt wurden. Diese Antikörper verursachen Entzündungen im Zentralnervensystem und schädigen unter anderem Nervenzellen. Sie entstehen durch eine Autoimmunreaktion und werden bei über der Hälfte der NMO-Patienten nachgewiesen, jedoch selten bei MS-Patienten. Die Identifikation dieser Antikörper hat die Abgrenzung von MS und die Therapie von NMO stark verändert.

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Quellen:

1MDPI.com: Current and Future Biomarkers in Multiple Sclerosis
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/11/5877
2Journal of Inflammation: Proteomic profile of extracellular vesicles from plasma and CSF of multiple sclerosis patients reveals disease activity-associated EAAT2
https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-024-03148-x
3DMSG: Multiple Sklerose und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung – ähnliche Symptome, aber unterschiedliche Erkrankungen
https://www.dmsg.de/news/detailansicht/multiple-sklerose-und-neuromyelitis-optica-spektrum-erkrankung-aehnliche-symptome-aber-unterschiedliche-erkrankungen